2005年高校十大科技进展生物类介绍

　　

生物通报道：由教育部科学技术委员会评选的2005年度“中国高等学校十大科技进展”12月27日在北京揭晓。其中生物类中获奖的项目是：清华大学“线粒体膜蛋白复合物Ⅱ的三维精细结构研究”；复旦大学“哺乳动物基因突变和转基因技术的新方法”；上海交通大学“DNA大分子上一种新的硫修饰”。在这里对这些科技进展进行介绍。

1 线粒体膜蛋白复合物Ⅱ的三维精细结构研究

3年前，在中国科学院生物物理研究所所长、清华大学生命科学与医学研究院副院长饶子和院士的领导下，“清华大学——中科院生物物理研究所结构生物学联合研究小组”开始尝试用新方法解析线粒体膜蛋白复合物II的精细结构。2005年，这项完全立足于“本土”取得的研究成果，发表在7月1日出版的《细胞》(Cell)杂志上。

科学家利用基因序列与人类非常相近的猪心作为原材料来提取这一膜蛋白复合物，并尝试进行晶体的培养，在历经晶体生长条件摸索、晶体质量优化、高分辨率数据收集、相位解析、电子密度图解释以及结构修正等数关后，终于完成了这一由4种不同蛋白质组成的复杂的膜蛋白复合体的精细结构的测定。结果发现，复合物Ⅱ由两个亲水蛋白，即黄素蛋白（622个氨基酸）和铁硫蛋白（252个氨基酸），和两个穿膜蛋白，即CybL（140个氨基酸）和CybS（103个氨基酸）构成，其中跨膜部分一共有6个穿膜螺旋。这是世界上首次成功地解析出的由四种不同的蛋白质组成的线粒体膜蛋白复合物Ⅱ的精细三维结构。这个结构看上去像字母q的形状，犹如一束盛开的鲜花。

人类有很多疾病，如嗜铬细胞瘤、副神经节瘤和李氏症等均与线粒体膜蛋白复合物Ⅱ的翻译提前中止或氨基酸的突变有关，这些疾病多表现为氧自由基引起的神经性紊乱，而氧自由基的产生与电子在线粒体膜蛋白复合物Ⅱ传递中的泄漏有关。通过线粒体膜蛋白复合物Ⅱ的结构，该研究组对已知的与人类疾病相关的该复合物的突变位点进行了精确定位，发现这些突变位点均位于电子传递体或醌结合位点的周围，它们的突变或影响了电子传递体的结合，或影响了醌的结合，从而导致电子传递的中断，逃逸到线粒体基质中或线粒体内膜中，产生大量的氧自由基，进而导致肿瘤的发生。专家认为，线粒体膜蛋白复合物Ⅱ的结构解析，为研究与该复合物相关的人类线粒体疾病提供了一个真实可用的模型。

记03年增选院士：蛋白质结构专家—饶子和（组图）

2 哺乳动物基因突变和转基因技术的新方法

复旦大学科研人员将一种源于飞蛾的PB(PiggyBac)转座因子用于小鼠和人类细胞的基因功能研究，在世界上首次创立了一个高效实用的哺乳动物转座因子系统，为大规模研究哺乳动物基因功能提供了新方法。该成果由国际顶级生命科学杂志《细胞》(CELL)于8月12日作为封面文章发表。

转座子在过去被认为是一种“遗传寄生”片段，对于生物机体没有太大的作用。但是，科学家通过转座子得到许多灵感，已经利用这种“跳跃”的基因在模式生物果蝇和拟南芥中敲除片段。但是，如何将它应用到哺乳动物中还是十分难以捉摸的。在1997年，科学家首次使用睡美人转座子（Sleeping Beauty，一种在鱼类中发现的转座子）在哺乳动物中对基因片段进行操作，但是它的操作片段没有PiggyBac转座子这么大。PB转座子不但可以用做基因操作的一种手段，同时还可以作为一种基因治疗的载体，就像睡美人转座子现在一样（睡美人作为一种基因运输载体已经申请多项专利）。

Cell封面文章：复旦发明创新重组技术！（图）

3 DNA大分子上一种新的硫修饰

除甲基化修饰以外,至今在构成生命物质基础的DNA上尚未发现其它形式的重要修饰。最近,在变铅青链霉菌等微生物基因组中, 上海交通大学的研究人员发现了一种新的DNA修饰系统的存在,并证明有元素硫 (S) 的掺入(Zhou et al., Molecular Microbiology, 57(5):1428-1438, 2005)。这是一种位点特异性的修饰，硫修饰后的DNA在电泳过程中会发生降解,其现象被命名为Dnd （DNA degradation）。其基因被定位在一段8kb的DNA序列上。生物信息学分析揭示出5个成簇排列的基因，被命名为dndABCDE, 后4个基因组成一个操纵子，与 dndA转录方向相反。dnd基因簇既可以在变铅青链霉菌dnd缺失突变株中表达也可以在不同属的其它放线菌如南昌链霉菌，小小链霉菌和小单孢菌中异源表达。中断dnd基因使得Dnd表型丧失，回补被中断的基因又可以恢复其表型。根据5个开放阅读框可能的编码功能可推导出硫元素或含硫化合物掺入到DNA大分子上的可能途径,并初步提出了生化模型。参与DNA硫修饰的DndA蛋白和tRNA硫修饰的IscS蛋白具有高度的同源性，后者具有半胱氨酸脱硫酶的活性，这暗示了DndA可能是一个脱硫酶；DndC与硫酸腺苷转移酶的同源区域形成了一个具有腺苷化功能的结构域，同时还发现一个与腺苷化特异性相关的P-loop，这一点与tRNA硫修饰中另一基因 (ThiI) 的功能十分吻合, 可能具有活化被修饰的鸟苷的功能。硫修饰不大可能是简单的由羰基变为硫代羰基即完成修饰，而更有可能与另一化合物羧合成一个复杂的含硫碱基，羧合过程可能是由DndE来完成，因为它与A. variabilis中嘌呤合成途径中必需的磷酸核糖氨基咪唑羧合酶 (NCAIR) 同源。这一羧合步骤是需要ATP酶来提供能量的，而DndD这个与DndE偶合的类似SMC的 ATP酶，则可能偶联在一起来起这个作用。DndB蛋白则可能编码了决定修饰位点特异性的功能，它的产物与参与DNA修复功能的ATP酶和一组转录因子具有同源性。

这项发现为从遗传学、生化学和化学领域协作攻关并从根本上揭示DNA硫修饰的本质提供了新思路。DNA新结构的最终阐明将丰富分子生物学的基础理论，打开一个新的学科领域，也将为DNA损伤甚至癌症治疗因子的作用机理提供理论基础。人们公认，微生物学科的发展，对生物学基本理论的创立和发展有着不可磨灭的功绩。“硫化”DNA的发现，再次强化了这一结论，对新时期微生物学的发展应该有新的启示，也应产生新的动力。

05年中科院院士增选候选人：邓子新

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编辑 朱方雨