生物通财经：PCR专利战新动向(正传)

　　

生物通独家财经：续 PCR专利大战新动向 前传

    今年3月28日，Roche（罗氏）的部分在美国的核心PCR专利到期。这将可能为依赖PCR技术的各大生物技术公司每年节约数以百万美元计的版税，同时为各公司发展相应的技术提供了相当有利的环境。这个专利过期对科研用户，以及基因组研究工具的生产商意味着什么？生物通尽力搜罗一些资料给我们生物通网站的读者。

一、今年3月28日哪些PCR专利到期？

    诸位读者想必都明白，申请某种技术专利绝不会是单单一项专利的，申请人总是会想法设法申请一连串的专利，务求有更广的覆盖面－－最好是面面俱到得乃至以后无论谁要用都得留下“买路钱”，同时也会想法设法延长专利保护时间。实力雄厚的Roche和ABI当然精于此道。对于PCR这样一个应用如此广泛的技术，Roche和ABI理所当然都各自掌握了一大把专利－－ABI有关PCR的专利有40多项，Roche则有超过800项PCR相关专利。这次率先到期的专利不过是其中一部分而已。我们先来看看是哪些。

4,683,195 Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences 
4,683,202 Process for amplifying nucleic acid sequences 
4,965,188 Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences using a thermostable enzyme 
6,040,166 Kits for amplifying and detecting nucleic acid sequences including a probe 
6,197,563 Kits for amplifying and detecting nucleic acid sequences 
4,800,159 Process for amplifying, detecting, and / or cloning nucleic acid sequences 
5,008 182 Detection of AIDS-associated virus by PCR 
5,176,995 Detection of viruses by amplification and hybridization 

二、PCR专利对研究人员意味着什么？

    根据ABI和Roche之间的协议，PCR专利可分为方法专利和仪器专利，ABI得到的是仪器专利，Roche掌握的是方法专利。在应用领域，Roche的势力范围是诊断、亲子鉴定、兽医；ABI争到的领地包括研发，质控、法医、环境、农业等。对于科研人员来说，主要关注的是科研领域－－也就是ABI的领地。PCR专利意味着什么？所有科研用途的仪器或者试剂的生产商在生产销售PCR相关产品时需要上缴专利使用费给ABI，而这些费用毫无疑问地是转嫁到用户身上的，就是说我们在研究过程中购买的每一种PCR仪或者PCR试剂，其中或多或少有一部分是上缴给ABI的，这就是ABI平均每年获得的5千万美元PCR专利版税的来源。羊毛出在羊身上。

    PCR专利到期，是否意味者PCR专利的终结，以后PCR产品价格大幅下降，谁都可以生产PCR相关产品而不用缴纳高额的入场费？是不是以后我们就可以用到价格便宜的PCR产品呢？我们想必都记得ABI告MJ侵权一案（详情参考生物通新闻MJ Research公司侵犯PCR专利被判赔偿1980万美元；ABI和Roche起诉MJ  MJ申请破产保护），MJ在科研领域PCR仪市场上扮演了一个悲情角色，一方面MJ确实侵犯了ABI的专利权，也许没有付那高昂的专利费是MJ的PCR仪得以低价占领市场的原因之一，但是另一方面，如果没有MJ，没有MJ价格低廉的PCR仪在市面上的竞争，也许今天PCR仪价格还高高在上，我们还不得不为做PCR付出更多宝贵的经费。我们看看后面提到的ABI的专利策略就会更明白。作为价格屠夫的MJ最终倒在了ABI的专利之剑下，但MJ对PCR仪市场价格的影响确实是不可低估的，因为MJ，更多经费紧张的小实验室也能用上PCR仪。

    专利和应用方面的专家，曾经任ABI高层的Harry Glorikian现在是TSG的顾问，前不久著名的BD公司收购Atto公司，和Carl Zeiss公司收购Bio-Rad显微共聚焦单元就是TSG策划的。Glorikian表示，有关PCR的专利有几百项，其中仅仅几项到期，不会使原来已经建立的专利体系一夜消失。人们不能因为其中一小块壁垒消失就下定论。方法的专利过期，可是热稳定聚合酶的专利，PCR仪的专利还是有效的。如果你想生产PCR仪，你还是得照付仪器专利和聚合酶专利使用费，只是少了方法专利费。而如果是定量PCR领域，到期的基础PCR专利根本不产生什么影响。如果是跨国公司，志在美国这个世界最大的科研用品市场销售，照样还是需要获得各种专利许可。其他的专利的框架依然存在。作为地方公司，特别是没有IP保护政策的地区，应该就可以节省这一大笔费用了，专利已经结束了。


三、专利到期对ABI有什么影响？ 
    在科研领域，ABI是PCR领域的主宰。PCR专利，不单令ABI在PCR相关技术，以及定量PCR技术方面一直保持领先地位，每年也令ABI的PCR仪及相关产品的销售带来巨大的经济效益，这个专利也是ABI的3大核心专利中最赚钱的一项－－除了每年数千万的PCR相干产品销售，PCR专利许可的版税每年估计为ABI带来5千1百万美元的纯利。ABI接受过超过100家公司的申请，通常包括一大笔首付费用和随后销售的5％－20％抽佣。据估计，PCR专利的到期将令ABI每年减少2千5百万美元的纯收入。此项令Pacific Growth将ABI未来18个月投资评级降到最低。

    不过ABI负责处理知识产权事务副总裁的Grossman则表示不必在意。因为ABI拥有30－40项和PCR有关的专利，最后一个要在2017年才到期。ABI最近一个季报倒是承认专利到期可能导致净收入减少，ABI已经聘请了顾问公司帮助寻求新的增长点。

ABI的三大专利以及专利策略
    Grossman承认PCR专利确实是ABI主要的版税收入来源－－ABI持有3大专利－－除了PCR之外，还有DNA测序和DNA合成。这两项专利都远不如PCR专利那么赚钱。DNA合成专利快到期，而测序的应用当然不如PCR应用那么广，购买专利许可的客户相对PCR还是少多了。ABI正在努力开发新的版税来源－－目前ABI持有700项美国专利，1200项正在申请中的专利，其中大约一半在美国，主要都是有关生物样品分析－－从机器到软件，什么都有。但是ABI并非什么专利许可都肯卖，有的是因为没什么市场，但有的是因为不出售专利许可有助于维持市场的独占性和高额利润－－比如蛋白测序和多肽合成，这样可以保持ABI许多相关蛋白测序和多肽合成的科研产品的“天价”和高额利润。Grossman对此很坦然：我们要巨额投入研发来提供更好的工具给客户啊，我们当然需要一些丰厚利润的项目啦。

另一个问题
    现在不少生物技术公司和制药企业已经开始逐步从早期的药物研发领域转移到临床实验上，研发领域是由ABI来制定PCR的“游戏规则”，但是临床就是Roche的天下了，这也是投资公司下调ABI投资潜景评级的原因。不过作为研究人员，如果不是象达安那样志在诊断市场，我们关注的主要还是ABI。ABI每年为打官司所费不低，比如MJ一案的赔款（（详情参考生物通新闻MJ Research公司侵犯PCR专利被判赔偿1980万美元；ABI和Roche起诉MJ  MJ申请破产保护））几乎都送给大小律师们了－－2004年前9个月ABI为应付各种官司就花费1760万美元，几乎相当于MJ一案的赔款总额。不过多年的官司经验也还真有用－－Roche部分专利到期后ABI继续雄心勃勃地控告MJ一案的战友－－Roche，最终两大公司在5月终于就PCR专利的纠纷达成的新的协议－－两大公司重新划分的领地和势力范围。事情又出现新的动向。

四、PCR专利新动向

    这么多年来ABI和Roche在PCR领域的合作和纷争一直都在交错和延续。一方面，两大公司都投入不少精力开发和推广PCR技术的应用的发展，包括实时定量PCR技术，使得今天的PCR技术得以不断发展并很快渗透到了科研的几乎每个领域，为研究和诊断带来更先进的手段；另一方面利益所在，双方也不时偷偷越界－－比如Roche诊断部收购德国宝灵曼－－国内想必还有不少老用户会记得这个拥有地高辛专利、质量非常可靠的试剂品牌－－结果有部分Roche产品延伸到了科研领域，Roche那款设计新颖的离心式定量PCR仪由于升温速度快得多，而且可以克服ABI经典的96孔板式定量PCR仪样品孔间温度均一性差的问题而备受科研用户关注；连此前生物通2004年度产品评选中入围的Cepheid公司SmartCycler定量PCR仪也是向Roche购买的专利－－尽管SmartCycler更主要是受美国科研用户青睐（参考生物通仪器龙虎榜定量PCR仪之选择宝典(2):各自精彩的选择）。当然ABI也经常捞过界－－比如国内赴香港单程证和法医系统的亲子鉴定好像都是ABI的天下（好像由于咱们一位在公安系统的很出色的同学，严格参照欧洲体系的这个系统居然也有Promega一份呢），在医院诊断领域也照样大把ABI产品，虽然本来这是分给Roche的领地。好斗的斗士ABI却不肯将就，继续控告Roche侵权。

    2005年5月，在Roche部分PCR专利到期的一个多月之后，新形势下的ABI和Roche终于就两大公司之间有关PCR专利的纠纷达成新的协议－－ABI获得了更多的领地：在科研和应用领域，将由ABI独家负责授权Roche名下包括PCR以及实时定量PCR相关试剂和方法在内的一系列专利；此外ABI还获得了诊断领域的PCR专利使用许可－－但是不可转让或者授权给第三方，这就为Appera下一个大赌注－－Celera Diagnostics扫清了道路。Roche和Appera相互授权对方在科研和诊断领域生产使用PCR专利相关的产品，这使得Roche在某些条件下可以为第三方生产定量PCR仪。两家公司的授权程序还将同时增加实时定量PCR和其他重要的PCR相关技术的授权许可。

    随即，ABI扩展了其PCR专利授权使用许可的范围－－包括了原本不曾包含在ABI名下的实时定量PCR和其他PCR相关的技术。ABI的新PCR授权项目还包括基于PCR技术的TaqMan法和染料插入法专利，以及号称AmpliTaq Gold金牌酶的一种Taq聚合酶的专利。7月5日ABI将最新的PCR专利使用许可发放给新环境下的第一个客户－－Invitrogen。ABI负责知识产权业务拓展和战略发展的副总裁Paul Grossman表示Invitrogen一直是ABI的PCR专利费的最大客户之一。ABI正在积极和其他有意于此的客户进行磋商。此外ABI还计划开拓TaqMan法的探针制备的授权许可，以及探针服务授权许可。

五、最大的市场：诊断领域

    项庄舞剑 意在沛公。谁都明白，最大的市场不在科研领域而在诊断市场，科研的目的向来并非单纯的科研。许多生物技术公司都期望进入临床诊断市场，最好是成为诊断的黄金标准。刚刚挥泪大甩卖Clontech的BD公司凭借流式平台正积极活跃在诊断舞台；质谱技术由于有定量的潜力也同样进军临床市场。新生婴儿诊断、治疗监测就是极好的应用例子。某种技术所需的花费最终决定一切。打个比方，不管Affymetrix多么希望让他们的芯片能成为新的黄金标准－－在定量领域就很难。因为TaqMan才是黄金标准。所以，PCR就是PCR，始终不可替代的伟大发明。

六、生物医药领域专利反思（待续）

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