类风湿关节炎药物市场：TNF-α谁与争锋

　　    类风湿性关节炎（RA）是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，属于自身免疫炎性疾病。RA为一种常见的多发疾病，其发病率约占人群的1％～2％，三分之一的RA患者有可能在患病后20年内出现严重残疾。RA好发于25～50岁年龄段，女性发病率较男性高3倍。

    大片市场空缺 

    早期RA治疗药物包括阿司匹林、萘普生等非甾体类抗炎药（NSAIDs）和环氧化酶－2（COX－2）抑制剂，这些药物均可止痛消炎，缓解疾病症状，维持患者生活质量。 

    然而，在2004年下半年，COX－2抑制剂罗非昔布（万络，默克）因心血管不良反应问题全面退出市场，辉瑞公司的塞来昔布（西乐葆）和伐地昔布（Bextra）相继被发现存在类似情况，诺华公司的同类药物lumiracoxib（Prexige）也推迟了其在美国的上市日期，这一系列事件无疑给整个COX－2抑制剂市场造成了较大的负面影响。 

    此外，临床上常常将激素类药物与NSAIDs合用以更好地抗炎。虽然这种联合用药方式确实能取得最好的短期抗炎效果，但随着时间的推移，其疗效会逐渐减弱，这显然无法满足RA这种慢性病的治疗需要。 

    在过去的20年间，由于慢性RA患者较差的临床预后一直促使着科学家们开发更为积极的治疗方案，一系列缓解病情抗风湿药（DMARDs）品种也因此被推上临床，用以阻止RA病情的进展。目前，使用最广泛的DMARDs是氨甲喋呤，其他还包括金盐、抗疟疾药、磺胺类药物、四环素和环孢霉素。这些DMARDs均为通用名药物，其每年总销售额可达6亿美元左右。 

    然而，由于有研究发现RA可在疾病早期给患者造成结构性损害，目前的RA治疗策略已经发生一些变化。例如，对初发期RA患者一般给予DMARDs，而对于中重度RA患者，则合并应用NSAIDs、皮质激素和DMARDs。尽管氨甲喋呤对大多数RA患者有效，不过仍有许多患者无法耐受此药的副作用，因此，有大约50％的患者最终会终止治疗而换用生物反应调节剂等新药。 

    来氟米特（Arava，安万特） 是一种具有抗增殖活性的异口恶唑类免疫抑制剂，主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性来影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。来氟米特于1998年上市，是10多年来首个获准专用于治疗RA的药物，目前主要用于氨甲喋呤治疗失败的RA患者的二线治疗。 

    TNF－α抑制剂：谁与争锋 

    现有RA治疗新药中最成功的品种当属依那昔普（Enbrel，安进）、英利昔单抗（Remicade，强生／ Centocor）和阿达木单抗（Humira，雅培）等肿瘤坏死因子－α（TNF－α）抑制剂。2003年，TNF－α抑制剂总销售额超过40亿美元，2004年销售额预计将增长30％。到2007年，预计约30％的中重度RA患者将接受TNF－α抑制剂的治疗，其市场销售额将达到70亿美元。 

    安进公司推出的第二种治疗RA的生物制剂是阿那白滞素（Kineret），此药为一种白介素－1受体阻断剂（IL－1ra），已于2001年被批准用于治疗RA，不过，其疗效较TNF－α抑制剂逊色。目前，阿那白滞素可单用或与氨甲喋呤等非TNF－α抑制剂类DMARDs合风骚用，其适用范围主要限于对TNF－α抑制剂无反应的、约占总病例数30～40％的那部分RA患者。 

    在研新药各怀利器 

    在今后几年中，随着一些具有全新作用机制的在研新药的陆续上市，RA治疗药物市场将出现更为激烈的竞争。与现有TNF－α抑制剂品种相比，这些在研新药通常具有更大的优势，比如半衰期更长，给药更为方便等等。 

    在上述在研新药中最具有竞争优势的当数新一代TNF－α抑制剂，如UCB／Celltech研制的CDP－870和Biogen Idec／基因泰克／罗氏研制的MabThera／Rituxan。CDP－870是一种聚乙二醇化TNF－α抗体片断，从埃希氏大肠杆菌中提取所得，其成本只是其他TNF－α抑制剂的三分之一。MabThera目前已经获准用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤，由于其给药方案比较特殊，因此治疗成本较低，比现有生物制剂治疗方案（超过每人每年10000美元）便宜一半左右。 

    其他在研药物还包括罗氏的人源化抗IL－6受体抗体atlizumab （Actemra）；百时美施贵宝的可溶性免疫抑制抗体CTLA4Ig （Abatacept，首个共刺激阻断剂品种）以及TNF－α转化酶抑制剂561392 （DPC 333，可口服）。 

    从长远来看，小分子蛋白酶和酶抑制剂品种也将进入RA治疗药物的行列。这其中包括Angiotech Pharma研制的蛋白酶抑制剂Paxceed；惠氏研制的细胞周期抑制剂CCI－779；强生研制的p38 MAPK抑制剂SCIO－469；以及AtheroGenics研制的TNF反应基因调节剂AGIX－4207。这些给药更为方便的新产品今后将有望成为TNF－α抑制剂难治性RA患者的补充治疗方案。其他较为引人注目的在研RA治疗新药还包括新一代抗TNF药物，新型细胞因子药物，血管生成类药物，细胞粘附因子药物和IL－1β转化酶抑制剂等。