2005年关于p53研究进展汇总

　　

生物通报道：p53基因是一种肿瘤抑制基因，定位于人类17号染色体短臂，编码p53磷蛋白，它发现于1979年。由于其在肿瘤抑制、老化等多个细胞过程中起重要作用，在上个世纪90年代到现在短短数十年间，关于p53研究的论文就超过2000篇。p53在多个细胞信号途径中起重要作用，这些途径可最终导致细胞周期停止、DNA修复、细胞水平上的老化、分化和凋亡。p53促进细胞在受损后进行修复，而那些受到严重受损的细胞也是由p53引导走向凋亡，从而保证整个器官不受损伤。

p53在不同年代研究的大至方向都是不同的，在最初发现的时候曾误以为p53是原癌基因，后来研究证实了那是由于p53突变才形成了癌症。可以在世界范围内的癌症患者身上发现p53基因的突变或丢失。p53发现的最初是在细胞周期关卡和对发育作用方面对其进行研究。在上个世纪90年代则是对它在基因组稳定中的作用进行研究，比如DNA修复、同源重组和染色体隔离（chromosomal segregation）；同时也开始对其在转录调控中抑制肿瘤的作用进行研究。而这个世纪研究的重点就落在了衰老、凋亡等使人老化的研究上。

下面从p53抑制癌症功能研究、凋亡作用研究、作为癌变生物标记的研究和癌症治疗靶标的研究几个方面对2005年p53研究进行归纳。

p53的抑制癌症作用

p53有许多功能，其中一个就是作为一个转录因子起作用。它在细胞周期的调控、凋亡、发育、分化、基因扩增、DNA重组、染色体隔离和细胞水平上的衰老相关。

癌症发生可能不是p53突变，而是不同构型

来自Dundee大学的David Lane博士和他的同事发现了肿瘤抑制蛋白p53的多种构型（isoform）。文章发表在基因与发育（Genes & Development）上。p53像p53家族的其它成员p63、p73一样在人类细胞中至少存在六种不同构型。前人已有研究表明一些p53的构型对转录活性起调制作用，并且导致细胞死亡。下一步要做的工作就是确定这几种不同的p53构型对p53的肿瘤抑制活性有什么不同作用。详情>>

p53调控模式的新发现

圣犹大儿童研究医院的研究人员发现了一种由不同蛋白与p53 mRNA结合以对表达进行调控的模式，这种崭新的模式对于将来加强癌症治疗或者防止正常细胞在化疗或放疗后死亡带来新启示。过去认为，在DNA受损后，p53在细胞内水平上升是仅仅由于P53蛋白在细胞内被降解率降低来完成的。而最新的研究表明P53蛋白在DNA受损后的合成量升高了。文章发表在Cell上，在新的研究中发现两种互相竞争的蛋白，核糖体蛋白（RPL26）和核仁蛋白（nucleolin），通过它们的相互竞争可以对p53的mRNA进行调控。详情>>

癌症的罪与罚（Cancer: Crime and punishment）

人做错事有几种出发方式，放逐、死刑和坐牢。而发生突变的细胞有可能导致肿瘤的细胞也会被惩罚，让它老化进而死亡。一些著名的抑癌通路如p53和Ras都发现与衰老相关。衰老在宏观上看来是一样的，但是就分子基础而言，它是在不同类型细胞中不同通路造成的。了解这种原癌基因诱导的衰老的分子基础是很有必要的，它可以应用与癌症的预防和治疗。（Nature－August）

p53与凋亡

老化：抑制癌症的代价？Ageing: The price of tumour suppression? 从细胞水平来说，抑制了p53的活动就可以使细胞停止分裂，于是细胞在关卡处停止，最终导致细胞死亡。而在器官水平p53的过量会导致衰老，对p53抑制将可能导致癌症的发生。这是一篇2002年在Nature上刊登的一篇新闻稿，在2005年的Nature每月下载排行榜中高居不下，看来老化的确是p53最新的研究热点。 p53，长寿的敌人？ 布朗大学分子生物学系的研究人员发现，当降低果蝇神经细胞中果蝇版p53蛋白的活性时，果蝇的寿命明显延长，并且仍然能够健康地生活。这些结果公布在Current Biology上。研究结果揭示出了这种基因组保卫者在衰老中扮演的角色，并且指出p53可能成为抗衰老药物的一个可行的靶标。详情>>

发现通过p53抑制凋亡的转录抑制因子

来自美国哈佛医学院的研究人员利用造血祖细胞（hematopoietic progenitor cell）发现了转录抑制因子Slug如何通过抑制另一由p53调节的下游因子puma来阻止凋亡发生的。这一具有意义的科研成果以封面故事形式发表在11月18日的Cell上。这一发现对于肿瘤的治疗非常有意义。因为造血祖细胞通常对于毒素非常敏感，这常常是制约放疗或化疗强度的一个重要因素。在了解slug 对于凋亡的阻碍作用后，可以利用这一原理在进行癌症治疗前提高它的表达水平。它日在临床上应用，将是癌症患者的一大福音。详情>>

p53在胞质与核内存在与凋亡间的联系

p53蛋白在胞质和核内的积累各自对调亡起不同的作用，来自美国圣犹大儿童研究医院的研究人员发现了p53在胞质中积累和核内积累引起调亡间的联系，文章发表在9月的Science上。PUMA蛋白在调亡中起到的作用如下：p53在核内对多个调亡相关的蛋白包括PUMA进行调控，PUMA在胞质中进行表达，在那里与p53/Bcl-xL作用使p53可以脱离出来自由活动。当p53被激活后它可以对细胞动力工厂——线粒体发出一系列信号。这样线粒体的膜结构就会破裂，使一些调亡所需的酶渗出来。详情>>

p53过度活跃导致的不仅仅是老化

7月7日的Neuron上，约翰霍普金斯大学医学院的Akira Sawa和其同事报告了他们对培养的脑细胞进行的分子研究：利用培养的脑细胞来分析人类（HD）病人大脑，从而证实了p53在HD病理学中的重要作用。在亨丁顿舞蹈症患者的大脑中制造的异常的HD蛋白能够活化作为调节蛋白的p53，它顺次开启一系列其他基因。这种异常的基因活化破坏了细胞的线粒体并杀死脑细胞。详情>>

p53作为一种癌症发生的判断生物标记

丧失p53，癌症的迁移之路

在12月16日的Cell封面上可以看到一个被虫子蛀坏的烂苹果放在一桌的好苹果中间，它寓意着“一颗老鼠屎可以坏掉一锅汤”。现在对癌症的了解大多都是通过对肿瘤细胞的失常分析得到的，但是随着研究的深入发现肿瘤的微环境可以很大程度上影响肿瘤发生（tumorigenesis）。通过对p53状态的追踪发现，癌症的迁移很可能不是由器官本身造成，而是通过影响其周围的结缔组织进而转移的。详情>>

另辟蹊径：利用p53转录指纹预测癌症

利用转录指纹可以作为一种更加确定的显示p53功能的下游指标。来自新加坡和瑞典的研究人员分析了采自初期乳腺癌肿瘤的251个p53测序转录样本，总结出一种可以在临床中采用的“32个基因的表达信号”，这种信号可以将不同组织样本中的p53突变和野生型区分出来。它可以比基于测序的p53评估方法在预测治疗反应中有更好的表现。文章发表在9月20号的《美国国家科学院院报》（PNAS）上。详情>>

p53作为癌症治疗的靶标

中国：世界首两例癌症基因治疗药物

2003年10月16日深圳市赛百诺基因技术有限公司的癌症基因治疗药物——“今又生”获得中国国家食品药品监督管理局颁发的新药证书，2004年1月20日获得国家准字号生产批文正式上市。这是世界上第一例癌症基因治疗药物。2005年11月，上海实业集团的癌症基因治疗药物H101获得了中国国家食品药品监督管理局批准，成为了第二个癌症基因治疗药物。

“今又生”是将人类腺病毒种E1区域替换为人野生型p53基因的表达框，使p53基因在劳斯肉瘤病毒（Rous sarcoma virus, RSV）启动子下与牛生长激素的polyA尾一起转录。重组腺病毒在人类胚胎肾293细胞生物反应器中生产。生产出来的重组病毒经过进一步处理和层析纯化而得到重组人类Ad-p53注射试剂。详情>>

一项结合P53的治疗专利在中国申请成功

Introgen治疗公司于8月8号宣布在中国一项结合了p53基因和传统的化疗或者放射手法的治疗方法的广范围专利被成功申请。专利号为ZL95192776.0，名称是《包含DNA损伤试剂和p53复合物》，由德克萨斯州系统大学董事会获得，然后独家授权给Introgen。详情>>

在过去的一年，科学家们又对这个在细胞信号途径网络的交叉处起作用的重要基因有了更深入的认识。2006年，相信会有更多令人振奋的科研成果出现，人类正朝着克服癌症的终点一步步的迈进。愿新的一年，大家的实验都能出个好结果。

　

二00五年十二月三十一日