HHMI：张毅发现一类进行基因调控新蛋白

对基因调控的一个重要手段就是对染色质中的组蛋白进行修饰，这些共价修饰很多都是可逆的，过去一直认为对组蛋白的甲基化作用是一种不可逆的共价修饰作用。但是，随着更多的研究表明组蛋白的甲基化作用是一种可逆的修饰，在今年8月Nature的一篇进展文章——Reversing histone methylation中总结了许多关于去甲基化作用的发现，目前发现的去甲基化酶包括有LSD1和PADI4。越来越多的研究表明对组蛋白的甲基化和去甲基化的修饰对基因转录的调控起到至关重要的作用。最近来自北卡罗莱纳大学的张毅课题研究小组发现了一种新的去甲基化酶JHDM1A，并由此发现了一类含有JmjC保守结构域的蛋白。文章发表在12月18日的Nature电子版上。

　　生物通报道：在真核生物中DNA以染色质的形式存在，它使得DNA处于一种高度压缩的状态。组蛋白在这个过程中起到相当重要的作用，DNA缠绕着它以形成染色质。如果DNA处于和组蛋白结合的状态就无法进行正常的活动，包括复制和转录。因此组蛋白的修饰作用可以直接影响到基因的表达水平，从而对生命活动进行影响。 去年有研究人员发现了第一个去甲基化酶，这引起了张毅的注意，他认为应该存在更多的去甲基化酶。会有这样的想法主要有两个原因：一是，第一个发现的去甲基化酶LSD1不能移去组蛋白上三甲基基团链；二是，我们在烤面包时常用的酵母里并没有发现这种去甲基化酶，但是这种酵母中却存在着甲基化酶。 于是研究人员尝试利用生化方法在体外分离出进行去甲基化的蛋白酶，结合层析法研究人员发现了一种新的蛋白——包含JmjC结构域组蛋白去甲基化酶1（JmjC domain-containing histone demethylase 1，JHDM1），它可特异对组蛋白H3的36位赖氨酸进行去甲基化。在平时食品中用到的酵母中也含有这种去甲基化酶JHDM1的类似物。 在JmjC结构域被破坏后，蛋白就会丧失去甲基化的活性，由此证明JmjC结构域对于蛋白的活性是至关重要的。通过在数据库中搜索发现了超过100种含有JmjC结构域的蛋白，这些蛋白从整体上来看并没有很高的相似度，并且广泛分布在从细菌到人类各种物种上。这意味着这些蛋白有可能都行使着对组蛋白或其它蛋白进行去甲基化作用。 对这些蛋白的研究具有十分广泛的意义。比如，发现一个与秃顶相关的蛋白含有JmjC结构域，这意味着有可能是无法正常对组蛋白的某些甲基进行移除造成了秃顶。张毅表示：“这次发现了从酵母到人类上百种的JmjC结构域包含蛋白，看来我们的发现会让许多人来年有得忙了。”（生物通记者 谢菲） 感谢张毅教授对本文的支持！ Yu-ichi Tsukada, Jia Fang, Hediye Erdjument-Bromage, Maria E. Warren, Christoph H. Borchers,Paul Tempst and Yi Zhang. Histone demethylation by a family of JmjC domain-containing proteins. Nature Online. Dec. 18. Abstract: Covalent modification of histones has an important role in regulating chromatin dynamics and transcription. Whereas most covalent histone modifications are reversible, until recently it was unknown whether methyl groups could be actively removed from histones. Using a biochemical assay coupled with chromatography, we have purified a novel JmjC domain-containing protein, JHDM1 (JmjC domain-containing histone demethylase 1), that specifically demethylates histone H3 at lysine 36 (H3-K36). In the presence of Fe(II) anda-ketoglutarate, JHDM1 demethylates H3-methyl-K36 and generates formaldehyde and succinate. Overexpression of JHDM1 reduced the level of dimethyl-H3-K36 (H3K36me2) in vivo. The demethylase activity of the JmjC domain-containing proteins is conserved, as a JHDM1 homologue in Saccharomyces cerevisiae also has H3-K36 demethylase activity. Thus, we identify the JmjC domain as a novel demethylase signature motif and uncover a protein demethylation mechanism that is conserved from yeast to human.