果蝇有望成为血液病研究的新模型

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生物通报道：研究人员发现果蝇的一种基因PVR有助于发育中的血细胞的生存。由于该基因与哺乳动物细胞中相应的基因家族比较显示出惊人的保守性，因此科学家推测果蝇可能可以作为研究血细胞形成的一个非常简单的动物模型。此外，这一发现能帮助研究者调查这种突变基因是如何延长血细胞寿命导致产生某种白血病的。这份研究是在哈佛医学院霍华休斯医学研究中心的Perrimon研究员领导下进行的，其论文发表在7月13日的Developmental Cell上。

研究人员所研究的是果蝇的PDGF/VEGF受体分子（PVR）基因。PDGF（platelet-derived growth factor，血小板源生长因子）与VEGF (vascular endothelial growth factor，血管内皮生长因子)是信号分子，当它们与对应的受体结合时就会促进细胞生长。

与其它受体一样，PVR蛋白位于细胞膜上并能将外部信号传递转化成细胞机能上的变化。PVR蛋白存在于血液中的巨噬细胞表面，巨噬细胞通过“吞噬作用”吞食和消化死亡的细胞和病原体从而将它们清除。此前关于PVR基因的研究已经暗示它在果蝇属的血液形成系统或者说是造血系统中起着关键的作用。

研究人员分离获得的突变果蝇并分析了关闭PVR功能所造成的影响。科学家们发现PVR缺失的突变果蝇血细胞形成大量的聚集物，这是由于濒临死亡的细胞被其余的同类细胞吞噬所致。这些垂死的细胞出奇的多，科学家们不得不怀疑PVR在保护血细胞免受“细胞自杀”（也称为凋亡）方面起着关键作用。通常来说，细胞凋亡是机体清除缺陷的或在胚胎发育中不再需要的多余细胞的过程。

在Perrimon的实验室工作的Brückner（论文的第一作者）说，“以前PVR的研究焦点是它在控制胚胎血细胞迁移到胚胎中适当位置的过程中所扮演的角色，然而我们对于PVR功能缺失的突变果蝇的研究却表明这个结果部分是由于迁移的缺陷所致，实际上主要归咎于细胞生存的问题。

根据这个结果，研究人员尝试打开一条根据前面的推测是正常PVR参与的细胞信号通路，结果发现即使在PVR功能缺乏的情况下，打开这个信号通路就能使血细胞恢复正常功能。他们进一步证实剔除PVR的功能会增加果蝇血细胞系中细胞的死亡率，从而独立的在果蝇中证实了他们的发现。

Brückner认为此项发现为研究血细胞生成提供了一个很有前景的新模型。“我们发现果蝇的这个基因与其它脊椎动物相应的基因比较有着惊人的保守性”，她说，“我们都知道，在脊椎动物中大的PDGF/VEGF受体家族成员对于造血干细胞和造血过程中的各种细胞系尤为重要，如今我们发现对于果蝇而言也是如此，这使得果蝇可作为一个用于研究血细胞生成的简单的遗传模式系统。”

Brückner说研究哺乳动物发育最大的问题就是这些动物都拥有具有相似功能的多种受体。因此实验中敲除受体家族中仅一个受体的基因通常都不能给出明确的结果。另外，哺乳动物受体往往有多种功能，不容易查明。果蝇的血细胞生成过程中，最先发生的是血细胞增殖，这是该系统最大的一个优势。此外由于已有的果蝇突变株种类多、也很容易通过RNA干扰(RNAi)引发的基因沉默技术对不同的果蝇细胞系来研究基因的功能，这些优势都将进一步推动此方面的研究。

Brückner认为在细胞培养系统中采用全基因组范围的RNAi筛选来研究血细胞生存的机制非常重要，这将有助于提高我们对其本质的认知，并可能应用于果蝇整体以及哺乳动物细胞的研究。

果蝇和脊椎动物中的血细胞生成机制的相似性为白血病的研究提供了有利的条件。Brückner说，“举例而言，我们知道超过三分之一的急性髓细胞性白血病和一些慢性髓细胞性白血病都显示存在过度活跃的PDGF/VEGF受体，”她说，这些突变是产生恶性表型的白血病的必要条件。因此，对于此类白血病，了解受体的行为机制和与疾病相关的基因是非常重要的。

简单的果蝇系统使研究不依赖于细胞增殖的细胞存活机制成为可能——将白血病中存在的这两个过程分开，Brückner说。举例而言研究者可将其它的与疾病相关的基因引入到PVR缺陷的果蝇突变株中，以确定是否能使血细胞恢复活力。这样的研究能为疾病治疗揭示一些新的标靶，她说。“如今已开发了许多针对分子水平的治疗方法，区分与疾病相关的靶基因到底是和细胞增殖有关还是和细胞生存有关就显得越来越重要。”(Alex)