RNAi传递系统能穿透血脑障壁直达脑癌

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生物通快讯：科研人员运用新的分子靶向技术，可以将针对肿瘤细胞的基因沉默治疗药物穿透血脑障壁传递到脑部肿瘤细胞。在6月1日出版的期刊Clinical Cancer Research上，加州大学洛杉机分校的William Pardiridge博士介绍了这种一个配备两种特殊抗体的传输系统，其中包括一个能够识别转铁蛋白（transferrin）受体的抗体，这种受体是血脑障壁中的一个关键的蛋白入口。而后，借助另一个针对人类胰岛素受体的抗体，这个传递包就可以进入到大脑的癌细胞中。

借助两种不同的抗体从而穿越血脑障壁和肿瘤细胞膜，这个脂质体传递系统将一个基因工程构建的非病毒质粒传递到脑癌细胞中。这种质粒能够编码一种短的发夹结构RNA（shRNA），这种RNA可以干扰表皮生长因子受体（EGFR, 一种据推测和肿瘤细胞增殖有关的受体）的表达。运用shRNA使基因表达沉默就是RNA干扰（RNAi）技术。

当Pardridge博士用这种治疗剂以静脉剂量处理患有脑瘤的小鼠一周后，这些小鼠的寿命延长到那些未接受治疗的小鼠的两倍。

“这是第一个能证实RNA干扰技术有助于延长受癌症威胁者的生命的药物传递系统。此系统证明通过使用你能够”，Pardrige博士说。“一旦解决了传递问题，像RNA干扰这类强有力的分子工具和治疗方法就能在临床试验中得到应用，从而验证它们对病人的治疗效果。”

Pardridge研究组设计的这个传递系统很像一个微小的包裹，包含初级投递地址、二级传递地址和能够终止肿瘤细胞增殖的信息。由脂质体分子排列形成的封闭膜就象这样的一个小包，脂质体包含成千上万能识别两种特殊蛋白的分子探针。这些蛋白就是脂质体的靶位点。插入脂质体的一种抗体仅能识别转铁蛋白受体（这是血脑障壁中的一种常见蛋白，生物通网站注）。脂质体通过与转铁蛋白受体紧密结合后即可穿越大脑过滤病原体、外源蛋白甚至是小分子入侵的屏障，进入到大脑中。

一旦进入这个大脑的隔离间，脂质体中的第二套抗体就会搜索大脑癌细胞膜表面的人源胰岛素受体而后结合这种胰岛素受体。借助胰岛素受体穿越肿瘤细胞膜进入到肿瘤细胞后，脂质体释放出其中的质粒。

“这种疗法有点象‘特洛依木马’成份，”Pardridge博士说。这个脂质体就如同一匹中空的木马，而其中的质粒就是释放到细胞内战胜癌症的特洛伊勇士。

这种质粒能够编码产生特定的shRNA，之后这种shRNA就会被肿瘤细胞中一种叫做Dicer酶的蛋白降解称为有活性的RNAi小分子，RNAi小分子能够与EGFR基因的mRNA特定序列互补。当肿瘤细胞分裂时，RNAi分子与肿瘤细胞的内源的EGFR mRNA结合，导致EGFR mRNA降解，EGFR表达沉默。因此，肿瘤细胞不能产生EGFR蛋白，EGFR基因被有效地失活。EGFR蛋白的水平下降，无法刺激细胞的增殖，从而检测到肿瘤的生长受到抑制。

Pardridge的研究组证实这种治疗策略以两种途径阻断EGFR的功能。EGFR能够与血液循环中的一种表皮生长因子（EGF）相关的激素结合而被激活，活化的EGFR能够提高穿越肿瘤细胞膜的钙离子流。经过脂质体包处理的脑癌细胞中钙离子的转移降到最低。

此外，活化的EGFR能够促进DNA复制和细胞增殖。Pardridge博士将氚标记的胸腺嘧啶对DNA合成进行同位素示踪，结果表明用这种特殊的脂质体处理的癌细胞中DNA复制和增殖水平降到最低。被处理的小鼠的肿瘤中EGFR的含量明显降低，并且小鼠的生存时间增加了88％。