恶性神经胶质瘤诊断/预后/治疗的新靶标

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生物通快讯：刊登在8月的Cancer期刊上的一项研究结果再次证实了此前的发现：Laminin-8基因及其编码的蛋白是抑制恶性脑瘤重要的靶标。

Cedars-Sinai的Maxine Dunitz神经外科研究所研究人员报道说，laminin-8的过度表达（over-expression）可以作为预测肿瘤等级、复发几率和病人存活时间的指标。此结果延续了他们之前的发现：laminin-8在最恶性的脑肿瘤——多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme ，GBM)中表达水平提高，这种基因能提高肿瘤细胞侵袭临近组织的能力。

位于血管表皮层下面的基底膜含有laminins蛋白。目前已经鉴定出15种laminins蛋白。Cedars-Sinai的研究人员发现在肿瘤发展过程中，在正常脑组织和早期神经胶质肿瘤中表达水平很低的laminin-9转变为laminin-8，laminin-8的表达水平随着脑瘤的发展程度而显著升高。

神经胶质细胞（glial cell）占大脑组成的90% 以上，是构成大脑的主要支撑性组织。神经胶质瘤（Gliomas）从神经胶质细胞发展而来，根据特定的细胞来源和特征可以将神经胶质瘤(Gliomas)进一步分类。患有一级（Grade 1）或二级神经胶质瘤（Grade 2）的病人平均存活时间为6到8年。退行性星状细胞瘤（anaplastic astrocytomas，Grade 3 gliomas）的存活时间则降低到3年。四级星状细胞瘤也叫做多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM），其存活时间一般为12到18个月。GBM细胞不受限制地扩增，疯狂地浸润到临近组织中。这个过程中，肿瘤经常由于生长过快而需要形成新的血管供应更多营养，称为血管新生（angiogenesis），这能使肿瘤无限制生长。

研究中Cedars-Sinai的研究人员与日本、瑞典和德国的同事联合，对各种等级的神经胶质瘤以及正常的大脑样品进行了分析。其结果发现初级的星状细胞瘤和正常的脑组织中，laminin-9的表达水平很低而且基本没有发现laminin-8的表达。这两种蛋白在三级神经胶质瘤中的表达增加，而且当发展到四级时laminin-8的表达显著增加而laminin-9的水平则有下降趋势。

四级神经胶质瘤中哪一种蛋白（laminin-8或者laminin-9）表达占优似乎与手术切除肿瘤后的复发时间相关。laminin-8表达水平高的病人中，肿瘤大约在手术后4个月复发，其存活时间也较短——平均约11个月；而肿瘤中laminin-9表达占优的病人复发的时间则超过11个月，平均存活时间为16.7个月。

“从以往的情况看，多形性胶质母细胞瘤诊断预后极差，而且传统的治疗对病人的存活影响非常有限，”Maxine Dunitz神经外科研究所综合性脑瘤研究项目的主管Keith L. Black博士说。“只是在近几年我们才开始研究这种疾病的阶段性变化，这得益于对肿瘤生长的遗传、分子和免疫学机制的更深入了解，...尽管一系列基因和蛋白在神经胶质肿瘤中的表达发生了变化，但没有几个能成为可用于改善诊断、预后、治疗的可靠指标。”

研究所的专家、论文的第一作者Julia Y. Ljubimova博士说，laminin-8的过表达有可能成为一种重要的指标。综合其它已知能促进肿瘤生长的基因一并考虑，laminin-8也许能为临床医生提供预测高等级神经胶质瘤病人的复发情况和存活时间的度量指标。

“从表达laminin-9转为表达laminin-8，特别是在初级肿瘤中laminin-8的低水平表达，逐级增加到在Grade 3肿瘤中的中等水平表达；进一步到74％的GBMs中laminin-8显著高水平表达，提示这可能与为肿瘤供血的新血管生成有关，而新血管生成有助于肿瘤侵袭性的提高，”她说。“因此，laminin-8可能成为一种潜在的癌症进程标记。更重要的是，我们假设laminin-8在肿瘤发展和复发中起到重要作用，那么它就可能成为开发新治疗方法的一个重要靶标。”