ATR：基因组的守护神

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    [生物通讯]加州工学院的科学家现在进一步确定了DNA损伤关卡蛋白ATR在抑制细胞周期进程和防止形成双链断裂中的作用。双链断裂常常会导致染色体易位和染色体臂丢失，这些事件往往与癌症的发作及其走向恶性密切相关。因此，Brown 和 Baltimore博士的这项研究为探究ATR如何维护基因组提供了新线索，有助于癌症的预防。

    机体为了生长、繁殖和预防癌症的产生，机体的细胞必需同时拥有一个检测DNA损伤的机制和一个通知细胞机器的其余部分停止手头工作直到损伤得到修复的回馈机制。这个回馈机制依赖于细胞分裂周期不同阶段的关卡。现在，加州工学院的Eric Brown 和 David Baltimore 进一步明确了ATR激酶作为DNA损伤关卡机器的一员是如何参与这个回馈机制的。这片发表在3月1日期的《基因与发育》（Genes & Development）上的新研究，使用了一个新小鼠模型产生缺失ATR激酶的小鼠细胞。ATR缺失细胞细胞周期关卡调节出现重大缺陷，细胞周期终止。这些小鼠细胞染色体出现断裂，险象环生地通过细胞分裂周期，这证明ATR在维护DNA完整性中的作用。

    ATR，以及另一种类似蛋白ATM，早先已被证明与DNA损伤的应答有关。然而早先确定ATR阻止DNA受损细胞分裂的作用的实验一直存在争议，这些蛋白的确切作用一直不太明确。而早先确定ATR作用的努力也由于ATR缺失小鼠无法存活受到阻碍。在这篇研究中，作者通过基因敲除技术的一个灵活改进创造出能够任意丢失ATR的小鼠细胞。

    缺失ATR和AM的细胞遭受电离辐射时，没有正确终止细胞分裂周期，电离辐射是一种有效的DNA损伤诱导方法。ATR和ATM的作用都是在DNA损伤后迅速控制关卡，但ATR负责的是细胞周期后期的调控。ATR对于在早先在酵母中发现的一个关卡信号传导通路的调控也很重要，这个通路是由DNA复制停止启动的，这暗示一定还有另一个机制在工作。Brown 和 Baltimore继续证明，当ATR缺失时，抑制DNA复制被会引起一种非常严重形式的损伤的形成，就是双链断裂。这说明虽然ATR是细胞对DNA复制不完全作出反应延迟细胞周期所不可或缺的，它对于确保保留这种延迟的细胞不再遭受DNA损伤也是必需的。

    这项研究证明，ATR在维持基因组完整性方面起着重要作用。没有后这个重要的“守卫者”，细胞就会忽略DNA损伤，复制未经修复的染色体，将受损DNA传递下去。最终，这个DNA损伤就会导致细胞功能的丧失、细胞死亡和诸如癌症等疾病。与后来的结果一致，Brown 和 Baltimore 早先的工作(2000)证明，甚至ATR功能的部分丧失就会导致小鼠癌症晚年发病率的上升。

    “这对于DNA损伤应答研究领域而言是一个非常激动人心的时刻。无论你探究这些通路的哪一方面，都会看到基因组完整性的维持与癌症预防之间的联系。这些DNA损伤应答分子的任何微妙、尚有待查明的缺陷都可能对人类的癌症风险产生广泛影响。”Brown博士解释说 。

生物通编译自BIO.COM