血液病免疫治疗新动向

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随着化疗和骨髓移植工作的广泛开展，白血病等恶性血液病患者的中位生存期已经明显延长。但是，传统化疗只能使肿瘤细胞呈对数级下降，治愈肿瘤疾病最终需依靠机体自身免疫细胞发挥功能，这一领域的研究正在飞速发展，已经给血液病的治疗带来新的理论和策略。树突状细胞（DC）因其强大的抗原提呈功能，已成为免疫治疗关注的焦点之一。近年来发现某些热休克蛋白（HSP）具有免疫佐剂样效应，这在肿瘤免疫治疗中也具有重要的应用价值。

本届会议上，第二军医大学免疫学研究所曹雪涛等报告，他们在人外周血单个核细胞的DC cDNA文库中，发现了一种人HSP70家族的新分子，命名为树突状细胞来源的热休克蛋白（DC-HSP）。该分子具有HSP70家族成员的基本特征，其重组蛋白可以诱导DC表达促炎细胞因子。实验表明，DC-HSP不仅能促进DC成熟，而且能增强DC提呈抗原、激活T细胞的能力。采用巨噬细胞来源的趋化因子（MDC）基因修饰膜表达HSP70的肿瘤细胞，发现该肿瘤细胞的培养上清液能有效趋化DC和T细胞，包括细胞毒性T淋巴细胞（CTL）水平升高，Th1型细胞因子（IL-2、IFN-γ）分泌增强等，明显增强瘤苗诱导特异性抗瘤免疫应答的作用。肿瘤细胞可以通过膜表达HSP70促进DC成熟，增强DC的抗原提呈功能，从而更有效地启动T细胞免疫应答反应。因此，膜表达HSP70与DC的相互作用以及随后DC抗原提呈功能的增强可能是该类瘤苗有效诱导抗肿瘤免疫应答的机制之一。MDC基因修饰膜表达HSP70的肿瘤细胞具有显著的免疫原性，可作为一种有效的瘤苗用于肿瘤治疗。

免疫细胞表面标志物的改变也为血液病的诊断和治疗提供了线索。互补决定区3（CDR3）是TCR识别抗原的区域，对TCR-CDR3长度及其序列的分析是一种独特的检测T细胞克隆的方法。暨南大学血液病研究所李扬秋等总结了TCR基因重排在血液病诊断和治疗中的应用：①T细胞白血病和淋巴瘤的致病克隆的确定和微小残留病的检测；②自身免疫性疾病相关的T细胞克隆的确定；③白血病相关抗原特异性T细胞克隆的检测和分选；④研制独特型疫苗，利用其诱导出抗独特型抗体，激发机体自身的特异性免疫反应，应用于靶向免疫治疗；⑤研制肿瘤抗原多肽（病毒）特异性CTL克隆，用于负载相应肽或病毒的白血病/淋巴瘤细胞的微小残留病治疗；⑥抗肿瘤相关的TCR基因转导形成肿瘤特异CTL克隆，形成通用性特异性CTL，治疗相应疾病的微小残留病。

淋巴细胞克隆比例失衡及功能异常是自身免疫病和肿瘤发病的重要病因。B细胞抗原受体IgHV的独特型分子标记是淋巴瘤的肿瘤特异性抗原。这些独特型分子上的抗原决定簇可以作为CTL免疫反应的靶位，抑制该淋巴细胞恶性克隆的增殖。由于Ig的超变区（CDR区）是不同淋巴细胞所特有的，故传统理论认为必须对每例淋巴瘤患者制备个体化的独特型疫苗。北大第一医院朱平等进一步组合正常人的胚系IgHV基因，这些胚系基因与淋巴瘤的框架区不同，CDR区相同，发现同样也能诱发抗淋巴瘤免疫反应，提示IgHV的框架区FR在淋巴细胞相互作用的抗独特型免疫网络中可能起重要作用。他们在不同B细胞亚家族IgHV编码基因上找到了12条高亲和力的抗原决定簇九肽，人工合成后作为抗原刺激Th2细胞，使其表面MHC分子表达明显增高。制备相应的IgHV家族特异性表达载体，与GM-CSF或IL-2形成融合基因，作为DNA疫苗，有望用于临床治疗淋巴系统肿瘤的微小残留病或者各种自身免疫性疾病。

随着对肿瘤发生机制的深入研究，相信免疫治疗会成为肿瘤治疗新的突破口。

摘自 中国医学论坛报