神经系统疾病的新小鼠模型

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    [生物通讯]由美国国家儿童健康与人类发育研究院(National Institute of Child Health and Human Development,NICHD)资助的一组科学家建立了一个新的雷特氏(Rett Syndrome)综合征小鼠模型。雷特氏综合征是一种罕见的复杂性神经系统疾病，通常好发于小女孩，病童会有快速退化及发育迟缓的现象，逐渐丧失语言能力、智力功能以及与他人交往的能力。这项研究由Huda Zoghbi博士和他的同事共同进行，发表在7月期的《神经元》（Neuron）杂志上。

    研究人员之所以更愿意选择小鼠作为雷特氏综合征的动物模型是因为小鼠展示出的身体和行为特征与人类的雷特氏综合征更为相象。

    “雷特氏综合征小鼠模型的产生是了解雷特氏综合征的发病机理、预防这种破坏性极大的神经疾病历程中的一大重要进展。”Duane Alexander说。NICHD的主任Duane Alexander说。“通过研究这些雷特氏小鼠模型，研究人员对雷特氏综合征的天然发病机理会有更多了解，而且有望开发出预防或缓解雷特氏综合征症状的新药物和治疗方法。”

    研究人员创造的这个小鼠模型出生后6周内表现似乎一切正常，但接下来会产生类似人类雷特氏综合征的进行性疾病。例如，小鼠会出现战栗，肌肉控制失常、痉挛以及脊柱弯曲等症状。它们还出现焦虑，前肢以一种类似罹患雷特氏综合征女童常常出现的手不停扭动的方式运动。随着时间的发展，突变小鼠看上去蓬乱粗野、不整洁，这很有可能是由于缺少正常的修饰整理导致的。小鼠正常的社会交往也受到损害，正常小鼠对它们“避之不及”。

    为创造雷特氏综合征小鼠模型，研究人员诱导雄性小鼠的MECP2基因发生突变。MECP2基因被认为与大脑的成熟有关，它位于人类细胞中两条性染色体之一－－X染色体上的某一区域。在早先的一项研究中，研究人员发现大多数雷特氏综合征病人的MECP2基因都出现异常。

    MECP2基因编码的蛋白质是关闭一组基因所必需的某一复杂蛋白质网络中的“骨干”。缺席这个遗传开关的情况下，某些基因就无法被关闭，从而过量表达本来对机体有益的蛋白。专家们认为，这些蛋白质的过量表达反过来会导致大脑和神经系统受损，从而引发出现在雷特氏病人身上的一系列怪异症状。

    人类的雷特氏综合征主要发作于拥有两条X染色体的女性，每一条X染色体来自一个双亲。由于每个细胞只需要一条有功能的X染色体，因而遗传正常女性的X染色体约有一半在一个称为X染色体失活的过程中被永久性关闭。X染色体的关闭通常是以明显的随机方式进行 。

    与其他女性一样，患上雷特氏综合征的女童也有两条X染色体。因此，她们也有一些功能正常的MECP2基因拷贝。由于X染色体失活的随机性特点，一些雷特氏综合征女性会有许多细胞表达异常的MECP2基因，而正常女性表达的异常MECP2基因的细胞却很少。科学家认为，雷特氏综合征病人表达异常MECP2基因拷贝的细胞越多，他们的疾病症状就越严重。

    虽然雷特氏综合征在女性中的发病率约为万分之一，但它在男性中的发病率极为罕见。由于男性只有一条X染色体，因而一旦他们携带诱发雷特氏综合征的MECP2突变，那么体内将只有突变MECP2而没有正常MECP2拷贝，这样的男性通常在婴儿早期就死掉了。

    虽然雷特氏综合征主要发作于女性，研究人员创造的雷特氏综合征小鼠模型却为雄性，但这些小鼠MECP2突变基因的作用已被大大削弱，因而症状较轻，小鼠仍然可以存活。研究人员之所以选择雄性小鼠作为雷特氏综合征的模型是为了排除X染色体失活的影响。

    “我们预计，这些雄性小鼠作为新的雷特氏小鼠模型将会比以前的雌性小鼠模型更有价值。”NICHD智力迟钝与发育残疾分部的主任James Hanson博士说。“因为雄性小鼠们没有MECP2基因备份的正常拷贝，它们产生的雷特氏综合征症状比雌性小鼠更为严重，也更为统一。这就使得研究人员可以更好的估测新疗法或新药物治疗雷特氏综合征的效果。”

    NICHD是美国国家卫生院的一部分，该研究院主要致力于发育、出生前后、母亲、儿童和家庭健康，生殖生物学和人口问题的研究。NICHD的出版物以及有关信息可在其网站获得：http://www.nichd.nih.gov；或联系 NICHD Clearinghouse, 1-800-370-2943; e-mail [e-mail]. 

消息来源：美国国家卫生院之国家儿童健康与人类发育研究院（NIH-NICHHD）

生物通摘译自BIO.COM