赵英明教授：癌细胞消耗营养物质的方式到底是什么？

芝加哥大学的研究人员领导的一项新研究回答了为什么癌细胞消耗和使用营养物的方式与健康人不同的原因，以及这种差异如何促进其生存和生长。

这一发现公布在10月23日的Nature杂志上，指出了乳酸（一种新陈代谢的终产物）改变了被称为巨噬细胞的免疫细胞的功能，从而改变了它的行为。文章的通讯作者是芝加哥大学赵英明教授，赵英明教授早年毕业于华东理工大学，主要方向是蛋白质组学、蛋白翻译后修饰和生物质谱学。赵教授研究组是目前世界上发现蛋白质新修饰最多的实验室，已首先报道了赖氨酸的丙酰化、丁酰化、琥珀酰化、巴豆酰化、丙二酸酰等新蛋白修饰。曾在Cell, Nature, Science, Nat Chem Biol, Mol Cell, PNAS等一流学术期刊上发表多项研究成果。

所有细胞都需要产生能量来维持生命，但是癌细胞为了快速生长和繁殖，对能量的需求不断增加。了解不同类型的细胞如何自我维持或代谢是一个有吸引力的研究领域，因为可以开发新的药物来中断和利用这一过程。代谢对于免疫细胞的应答也很重要，免疫细胞需要防御有害病原体，例如病毒，细菌和已发生变化的人体自身细胞，例如癌细胞。

Warburg效应

多年来，生物学家们一直围绕着围绕细胞新陈代谢如何影响细胞功能展开了很多研究。大约90年前，德国生理学家Otto Warburg首先提出了一个问题，即为什么某些细胞吸收营养的方式不同。他知道正常细胞利用氧气通过称为氧化磷酸化的过程将食物转化为能量。但是当他观察癌细胞时，他发现它们更喜欢通过糖酵解来促进其生长，糖酵解是一个消耗和分解葡萄糖的过程。这个现象被称为“the Warburg effect”。这一发现为癌症新陈代谢领域奠定了基础，Warburg也因此于1931年获得诺贝尔奖。

乳酸是Warburg效应的最终产物，长期以来一直被认为是代谢废物。最近的研究表明，乳酸可以调节许多细胞类型的功能，例如免疫细胞和干细胞。因此，乳酸不仅不是废物，而且可能是与Warburg效应相关疾病中细胞功能的关键调节剂。

然而，尽管取得了一些进展，但是乳酸控制细胞功能的机制仍是未知的，这是这一领域的一个长期存在的基本问题。而且，由于Warburg效应几乎发生在所有癌症中，因此阐明其机制，也就意味着可以用于开发针对多种类型癌症的广泛新靶向疗法。

赵英明教授表示，“Warburg效应如此有趣的原因在于，它是一种重要且常见的癌症现象，但没人能了解这一过程是否对肿瘤中各种类型的细胞具有调节功能，以及如何发挥作用。作为一名生物化学家和技术人员，我想要弄清楚像这样令人兴奋的问题和细节的答案。”

赵教授等人采用了质谱技术来分析驱动Warburg效应的机制。他们发现，在此过程中生成的化合物乳酸也起着非代谢的作用。乳酸是一种新型组蛋白修饰的来源和刺激物，他们称之为组蛋白乳酸化作用（histone lactylation，生物通注）。

组蛋白乳酸化作用

组蛋白是在真核细胞核中发现的一组蛋白质，它们将DNA组织成结构单元并控制表达哪些基因。反过来，那些特定的基因也决定了细胞的类型和功能。

研究人员证明，组蛋白的乳酸化作用可以改变这些结构单元，从而改变表达的基因，以及巨噬细胞，白细胞的功能，白细胞在感染和癌症中起着重要的作用。

巨噬细胞产生乳酸的原因是细菌感染或肿瘤中缺乏足够的氧气供应（缺氧），这两种因素会刺激糖酵解。研究人员使用接触细菌的巨噬细胞作为模型系统，发现组蛋白的乳酸化作用将细胞从促炎和抗菌状态（称为M1）改变为消炎和修复状态（称为M2）。

为了响应细菌感染，巨噬细胞必须迅速反应，帮助杀死细菌并向感染部位募集更多的免疫细胞。在此过程中，巨噬细胞转换为有氧糖酵解，后者支持产生称为细胞因子的促炎性免疫物质。

然而，研究人员发现随着时间变长，这种代谢转换也会增加乳酸，从而刺激组蛋白乳酸化表达稳定的基因，这些基因可能修复感染期间对宿主的附带损害。

尽管这种修复性M2巨噬细胞表型有助于控制感染期间的损害，但它在肿瘤中的存在会促进癌症的生长，转移和免疫抑制。

有趣的是，研究人员还在从小鼠黑素瘤和肺部肿瘤中分离出的巨噬细胞中检测到了组蛋白乳酸化，并观察到组蛋白乳酸化与修复性M2巨噬细胞产生的促癌基因之间存在正相关。这些发现表明巨噬细胞中高乳酸和组蛋白的乳酸化水平可能有助于肿瘤的形成及其进展。

“单一代谢物对免疫细胞功能具有如此强大的作用令人惊讶。我们对组蛋白乳酸化的发现及其对巨噬细胞生物学的影响，是了解乳酸如何改变其他细胞类型，以及揭开Warburg效应，了解其对人类疾病影响之谜的蓝图。”

作者说，这仅仅是个开始。他们推测癌细胞和其他免疫细胞，例如T细胞，可以通过这种机制进行调节。除癌症外，在其他疾病中也观察到了Warburg效应，包括败血症，自身免疫性疾病，动脉粥样硬化，糖尿病和衰老。因此还需要对这种新的组蛋白修饰的作用和调控进行更多的研究。

这一发现在细胞代谢和基因调控之间建立了令人兴奋的，之前未知的联系，将对人类健康产生潜在的影响。

美国芝加哥大学教授
中国科学院上海药物研究所客座研究员
主要研究领域
主要致力于研究和发展基于生物质谱的各种新型蛋白质组学技术和生物信息学技术，对蛋白质及其翻译后修饰进行高效、高灵敏度、准确和系统性地分析，并运用这些技术来研究蛋白质及其修饰的细胞通路、相互作用（cross-talks）及其网络。正在进行的研究工作包括：运用基于定量蛋白质组学的技 术手段来鉴定生物标志物并进行相关个体化药物治疗基础的研究；通过各种细胞过程中蛋白修饰的定量动态行为研究，来阐述蛋白修饰通路的生物学功能；系统性的 研究蛋白修饰调控酶的底物，并阐述其相应的生物学功能；基于蛋白修饰调控酶新功能的药物靶标鉴定，以及小分子化合物的药物靶标鉴定。