人类胚胎在植入前的发育阶段中，DNA甲基化状态发生剧烈变化并从4细胞期出现细胞间的异质性。解析这一过程中DNA甲基化异质性的产生机制及其与细胞命运决定的关联对于理解表观遗传修饰在第一次细胞命运决定中的作用非常重要。
但是，受限于植入前胚胎的取材限制与数据获取的技术难度，目前仍缺乏对这一问题的系统研究。利用计算生物学方法来解析DNA甲基化状态转换过程不依赖于上述限制，有望应用于系统性研究植入前胚胎中DNA甲基化异质性的产生机制。
近日，同济大学张勇课题组和高绍荣课题组合作在Genome Biology发表题为 A DNA methylation state transition model reveals the programmed epigenetic heterogeneity in human pre-implantation embryos的文章。在这项研究中，张勇课题组构建了量化DNA甲基化状态随着细胞分裂而改变的计算生物学模型MethylTransition并推演了植入前胚胎中DNA甲基化异质性的程序化出现。
在该研究中，CpG位点上的DNA甲基化状态随着细胞分裂而改变的过程被细分为了三个步骤：DNA复制过程中的被动去甲基化、DNA甲基化修饰酶引起的DNA甲基化主动改变以及非姐妹染色单体重新组合过程中DNA甲基化状态的组合。
通过引入表征不同DNA甲基化修饰活动活性的参数，该研究对细胞分裂前后不同DNA甲基化状态相互转换的概率进行了参数表示，进一步结合单细胞DNA甲基化组学数据实现了对上述参数的估计，从而定量化地反映了DNA甲基化修饰活动的活性。
研究发现人类植入前胚胎中的DNA甲基化异质性很大程度上由合子时期的DNA甲基化状态决定，并应用构建的模型论证了DNA甲基化异质性程序化的产生。
这一过程中，程序化的DNA甲基化异质性与转录异质性表现出正相关性，并具有时序上的关联性。进一步地，高绍荣课题组通过对比Stella-/-小鼠和野生型小鼠胚胎在8细胞时期的转录异质性支持了DNA甲基化异质性对基因表达异质性的影响。这些因DNA甲基化程度增加出现转录异质性增加的基因中，包括了Neat1等已报道的与首次细胞命运决定相关的关键因子，表明DNA甲基化的异质性可能参与首次细胞命运决定。
这项研究提供了一种定量估计单次细胞分裂过程中DNA甲基化修饰活动活性参数的计算生物学方法，揭示了人类植入前胚胎中DNA甲基化异质性程序化产生的机制, 并为第一次细胞命运决定驱动因素的研究提供了线索。
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高绍荣教授课题组主要从事早期胚胎发育、体细胞重编程与干细胞的分子机制与转化研究。
高绍荣博士先后在英国苏格兰爱丁堡大学罗斯林研究所基因表达与发育系，及美国坦普尔大学医学院费尔斯肿瘤和分子生物学研究所进行博士后研究，并担任研究所助理科学家。高绍荣博士于2005年回到祖国组建实验室，担任北京生命科学研究所研究员，2011年任研究所高级研究员。2013年高绍荣博士被聘为同济大学教授，生命科学与技术学院院长。
高绍荣教授课题组早期工作主要集中在研究哺乳动物体细胞重编程的分子机理，主要通过体细胞核移植(SCNT)和在体细胞中过表达特定转录因子的方法(iPS)对分化的体细胞进行重编程从而获得多能干细胞。近年来，团队进一步加强了人及小鼠早期胚胎发育的分子机制和转化医学研究，在早期胚胎发育的表观调控机制、细胞编程与重编程的分子机制以及干细胞转化医学等多项研究中取得了一系列重要创新性研究成果。在Nature, Science, Cell Stem Cell, PNAS等国际著名学术期刊发表论文100余篇，相关文章累计被他引近3000余次，多项成果受到国际同行和科技媒体的广泛关注与高度评价。
其中证明iPS细胞发育多能性的成果入选美国《时代周刊》评选的年度十大医学突破之一；证明DNA羟甲基化酶Tet1可以取代体细胞重编程的核心转录因子Oct4重编程体细胞，研究成果以封面文章发表在Cell Stem Cell，并被评为年度最佳论文之一；2016年发表于Nature的研究成果入选“中国生命科学领域十大进展”。高绍荣是“国家杰出青年科学基金”获得者、“长江学者”特聘教授和“万人计划”领军人才，获得了包括国家自然科学二等奖，周光召基金会杰出青年基础科学奖和谈家桢生命科学创新奖等多项奖励。此外，课题组培养的研究生已经有多人入选中组部“青年****”、基金委“优秀青年科学基金”和中组部“青年拔尖人才”计划。 |
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