新型慢性胰腺炎动物模型解读

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       慢性胰腺炎（CP）是一种较为常见但治疗又十分困难的疾病，其特点为渐进的、不可逆的胰腺形态学变化，是一种连续的或复发性的炎症性胰腺疾病。国内外的众多学者围绕该病的诊断、治疗以及发病机理做了大量的研究。

       以往的研究表明，编码消化蛋白酶或其抑制剂的基因若发生突变，往往会促进急性胰腺炎的发生，并逐渐发展成慢性胰腺炎。例如，PRSS1（阳离子胰蛋白酶原）、CTRC（胰凝乳蛋白酶C）以及SPINK1（Kazal型丝氨酸蛋白酶抑制剂1）的致病突变通过刺激自发激活或干扰保护机制，从而促进胰蛋白酶原转化成有害的胰蛋白酶。此外，慢性胰腺炎的遗传风险也可以通过与胰蛋白酶活性无关的机制来介导，如一些PRSS1突变对胰蛋白酶活性没有影响，但会导致酶错误折叠，引发内质网（ER）应激。同样地，CPA1（羧肽酶A1）突变也在体外引起酶错误折叠，导致CPA1细胞内滞留和降解以及相关的ER应激。

       尽管体外观察到的结果支持基因突变引起的胰腺内胰蛋白酶原自发激活具有直接致病作用，支持突变诱导的错误折叠和ER应激，但一直缺乏适当动物模型的证据。这限制了研究人员对疾病机制的了解，也阻碍了新型疗法的临床前试验。接下来就给大家介绍三种近期新报道的CP模型，希望能为你的研究提供参考。

慢性胰腺炎动物模型解读（一）

迄今为止，唯一的体内研究集中于纯合Spink1（也称为SpinK3）敲除小鼠的表型研究，发现它们在出生后15天内死于广泛性自噬性腺泡细胞死亡……

慢性胰腺炎动物模型解读（二）

研究发现小鼠组织中T7、T8、T9和T209亚型等四种胰蛋白酶原高水平表达，其中T7亚型占胰蛋白酶原总量的40-50%。研究人员试图通过促进T7亚型胰蛋白酶自发激活，从而构建慢性胰腺炎动物模型……

慢性胰腺炎动物模型解读（三）

研究人员脑洞大开地通过在小鼠Cpa1基因座上携带人CPA1突变p.N256K，构建了CPA1 N256K小鼠，同时，他们还制备出CPA1 null品系作为对照，以区分CPA1蛋白活性丧失或CPA1错误折叠……

慢性胰腺炎

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis)是由于各种因素造成的胰腺组织和功能的持续性、永久性损害，胰腺出现不同程度的腺泡萎缩、胰管变形，纤维化及钙化，并出现不同程度的胰腺外分泌和内分泌功能障碍，临床上主要表现为腹痛，腹泻或脂肪泻，消瘦、糖尿病及营养不良等胰腺功能不全的表现，典型慢性胰腺炎在我国较为少见，确诊较难。

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如何开发慢性胰腺炎动物模型？

以往的研究表明，编码消化蛋白酶或其抑制剂的基因若发生突变，则往往会促进急性胰腺炎的发生，并逐渐发展成慢性胰腺炎。例如，PRSS1（阳离子胰蛋白酶原）、CTRC（胰凝乳蛋白酶C）以及SPINK1（Kazal型丝氨酸蛋白酶抑制剂1）的致病突变通过刺激自发激活或干扰保护机制，从而促进胰蛋白酶原转化成有害的胰蛋白酶。

不过，基因突变引起的胰腺内胰蛋白酶原自发激活具有直接致病作用，这虽然获得了大量的遗传和生化证据支持，但目前还缺乏适当动物模型的确认。更重要的是，动物模型的缺乏还阻碍了胰蛋白酶抑制剂的临床前试验……

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