尹长城
北京大学医学部生物物理学系教授/系主任，北京大学工学院生物医学工程系兼职教授，中国生物物理学会理事/分子生物物理专业委员会委员，中国晶体学会理事/电子晶体学专业委员会委员，中国电子显微镜学会理事/冷冻电镜专业委员会副主任委员，北京大学生物医学工程一级学科博士点教授。

1982年毕业于吉林大学化学系；1985年在协和医科大学生物化学系获得硕士学位；1985年至1989年在清华大学生物科学与技术系任助教、讲师。1990年至1991年在瑞士苏黎士联邦理工学院（ETH）作访问学者；1991年至1992年在英国医学研究委员会伦敦国立医学研究院（MRC National Institute for Medical Research, NIMR）作访问学者；1992年至1997年在英国医学研究委员会剑桥分子生物学实验室（MRC Laboratory of Molecular Biology, LMB）攻读博士学位，于1998年获得PhD学位。1998年至2001年先后在英国设菲尔德大学分子生物学和生物技术系和伦敦大学Birkbeck学院结晶学系作博士后；2001年至2002年受聘于新加坡国立大学生命科学系任高级讲师。

专访尹长城教授：技术发展带来革命性突破
细心的读者或许已经发现，近几年结构生物学领域的许多重要成果都来自冷冻电镜（cryo-EM）。如今，冷冻电镜已经成为结构生物学领域炙手可热的研究工具。那么，冷冻电镜为何吸引了这么多生物学研究者的目光？技术突破又对结构生物学产生了怎样的冲击呢？生物通有幸邀请到冷冻电镜专家尹长城教授来和大家聊一聊……

冷冻电镜是一种什么样的技术
尹长城教授介绍到：冷冻电镜（cryo-electron microscopy, cryo-EM）是一种电镜技术，其核心是将含水生物样品（如蛋白质、病毒、细胞器、细胞）快速冷冻（冷却速率>10000度/秒），使之固定在一层玻璃态的冰中，理想厚度为刚好覆盖生物样品。由于冷冻速度极快，生物样品来不及发生变化即被固定，而且玻璃态冰是非晶态，不会对生物样品产生破坏作用。正因如此，生物样品保持在与溶液中相同的状态，即天然状态（native state）。快速冷冻后的样品通过特殊的转移装置转移到电镜下，生物样品始终处于冷冻的玻璃态的冰中。随后，一边保证样品始终处于玻璃态的冰中（一般采用液氮冷却），一边通过电镜进行图像采集。用计算机对采集后的图像进行图像处理和三维重构，就能获得所研究对象（如蛋白质、病毒、细胞器、细胞）的三维结构…… 【详细内容】

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冷冻电镜技术获得了怎样的突破？
尹长城教授表示，近几年冷冻电镜在硬件和软件上的突破性进展，给结构生物学研究带来革命性突破。首先，新型电镜（Titan Krios）为高通量、高质量电镜图像数据采集提供了保证。该电镜是一种高电压（300千伏）场发射源电镜，采用三级聚光系统，大大提高了发射电子的相干性和平行性，提高了图像的分辨率，降低了图像的畸变。这种电镜采用机器手转移样品，样品与外界几乎完全隔绝，并连续保持在玻璃态冰中，既保持了样品的稳定性，又避免了晶态冰污染。这可以保证高通量、高质量图像的采集持续进行（几天甚至几周）。【详细内容】

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冷冻电镜带来的机遇与竞争
近年来，冷冻电镜的突破使得原来难以研究的重要生物大分子及其复合物获得结构解析，它们执行生物学功能的机制也被逐步破解。尹长城教授及其同事今年八月在Cell Research杂志发表论文，借助冷冻电镜阐明了离子通道RyR1的长程变构门控机制。Cell Research同期还发布了清华颜宁研究组的研究成果，他们通过冷冻电镜得出了类似的RyR1作用机制。最终，尹长城教授等人的研究成果被选为封面文章…… 【详细内容】

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尹长城教授：发表属于自己话语权的重要结构生物学成果
追沿着近年来国内学术“大神”们发表重要论文的轨迹，或多或少总是能翻出“结构生物学”这几个字，好似这已然成为了一条通道，一条通往顶级杂志的捷径……

就结构生物学来说，这门源自上世纪50年代DNA双螺旋结构的学科，自问世以来就令单薄的生物学生动了起来，并为之打开了一个崭新的世界，因此各国科学家趋之若鹜。中国的学者们以猪胰岛素晶体结构作为起点，近年来也在这一研究领域中开辟了一块属于自己的疆土，这不是顺理成章，也不是通往论文发表的捷径，而是在茫茫浩瀚的生命科学海洋中抓住属于自己的标杆，是通过多年来数位学者付出的努力，掌握住我们的话语权。

但说来容易做起来难，有时现实还会和你开玩笑，来自北大基础医学院生物物理学系的尹长城教授与中科院生物物理研究所的孙飞研究员近期取得了一项重要成果：他们应用冷冻电镜解析了钙离子激活的RyR1开放态4.2Å分辨率的结构，并由此揭示了钙离子激活的RyR1长程变构的结构机制，为理解RyR相关疾病提出了新的观点。原本他们将这一重要发现投向了Cell杂志，经过两轮审稿，三位审稿人基本通过了论文稿件，但最终由于意见相左，还是未能在Cell杂志上发表，“为了让国际钙信号转导领域的科学家了解中国科学家在该领域的贡献和我们在该领域应有的话语权，”尹教授等人选择在Cell Research通过“绿色通道”发表，并在投稿后5天作为封面文章公布。

这项研究成果本身具有许多重要的意义，也为解释RyR通道的一些谜题带来不少新的观点。作为目前已知的最大离子通道蛋白，兰尼碱受体RyRs近年来随着技术的突破，获得了突飞猛进的进展，也成为各大顶级杂志青睐的焦点，尹教授2012年就策划了DHPR和RyR的三维结构研究，参与了RyR1三维结构解析，并与清华大学颜宁教授等合作于2015年应用冷冻电镜成功解析了RyR1关闭态3.8Å分辨率的结构（发表于Nature杂志），这项最新研究在之前基础上到底取得了哪些突破，回答了什么问题，技术上有哪些值得借鉴之处呢？就此生物通特采访了尹教授。

与肌肉收缩密切相连的RyR1
兰尼碱受体（ryanodine receptor，RyR）是肌肉细胞内的钙释放通道，因它和一种植物碱：兰尼碱具有很高的亲和力与特异性，故而得名。这类受体不仅与骨骼肌疾病，心肌疾病有关，而且与哮喘等多种疾病存在关联，因此备受科学家们的关注……【详细内容】

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RyR1通道的门控机制
最新这项研究在RyR1关闭态的基础上，应用冷冻电镜解析了钙离子激活的RyR1开放态4.2Å分辨率的结构，这揭示了钙离子激活的RyR1长程变构的结构机制，发现了RyR1通道的门控机制和RyR1通道的离子选择性机制…… 【详细内容】

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